AI 奪得 2024 年諾貝爾化學獎後，藥物研發的下一步是什麼？
- Vizuro
- 6月24日
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重點整理：
2024 年諾貝爾化學獎頒給了在計算蛋白質結構預測與抗體設計領域的突破性成就。
結合生成式 AI與因果 AI，能夠實現精準的靶點識別與抗體設計，具備高親和力、高特異性(specificity)及最小化脫靶效應(minimal off-target effects)，同時也推進了我們對疾病機制的理解。
多靶點辨識及其在「合成致死（Synthetic Lethality）」上的應用，有望帶來更安全、更快速且更具針對性的癌症療法。
每年諾貝爾獎都會表彰那些突破人類知識界限的重大發現。今年的諾貝爾化學獎頒發給計算蛋白質科學領域的突破性進展，授予 David Baker 及其在計算蛋白質設計方面的開創性工作，以及 Demis Hassabis 和 John M. Jumper 在蛋白質結構預測方面的貢獻 [1]。Baker 致力於透過生成式 AI設計全新抗體 [2]，使其設計更普及且具成本效益，具有徹底改變治療性抗體市場的潛力。同時，Hassabis 和 Jumper 憑藉 AlphaFold 系列模型 [3] 的成就，解決了從胺基酸序列預測蛋白質結構的長期挑戰 [4]，這是理解生物功能和疾病機制的關鍵一步。這些貢獻共同標誌著人工智慧在藥物發現(AIDD)領域的重大進展。
藥物發現的協同方法：善用生成式 AI 與因果 AI
儘管取得了這些驚人的進展，預測蛋白質結構和抗體設計僅是故事的一部分——我們仍需要更有效的工具來進行藥物發現中的靶點識別。站在這些獲獎者工作的基礎上，Vizuro 團隊透過策略性結合基於擴散模型的生成式 AI 於治療性抗體設計，以及因果 AI 於揭示疾病關聯性並識別精確靶點，進一步推動了雙 AI 驅動的方法，將人工智慧藥物發現 (AIDD) 推向了最前沿。
這個名為 Apotek Bench 的平台，利用互補決定區 (CDR) 嫁接(complementarity-determining region grafting)和專有的 CDR 優化框架，以增強現有抗體的可開發性。因此，Apotek Bench 能優化抗體-抗原的相互作用及其結合親和力，同時最小化免疫原性、確保宿主相容性(host compatibility)，並可能帶來更有效的治療。另一方面，Vizuro 團隊應用因果 AI 來揭示多體學數據中分子實體的隱藏因果路徑，並結合以靶點為中心的方法 [5]，以識別跨疾病的共享靶點。這種方法促使 Vizuro 與 PharmaEssentia 合作，在去年的 MPN 大會上發表了研究結果，揭示了骨髓增生性腫瘤(myeloproliferative neoplasms) 與神經退化性疾病之間的新型關聯 [6]。其中一個關鍵結果是，常見的抑制性受體(inhibitory receptors)和炎症通路(inflammatory pathways)可能是這兩種疾病的基礎，這展示了因果 AI 解釋複雜跨疾病關係的能力。
總體而言，生成式AI 和因果 AI 的協同方法為設計具有高親和力、高特異性且潛在具有更少脫靶效應(off-target effects)的抗體提供了強大的解決方案。此外，它不僅推進了治療性抗體的開發，也拓寬了對各種疾病機制理解的廣度。
多靶點識別是癌症治療的下一個前沿
上述方法的一個有前景的應用是透過多靶點治療，找到更安全、更快、更有效的癌症療法。癌症治療中的多靶點識別代表一種先進策略，旨在同時針對癌細胞內部或其微環境中的多個分子途徑 [7]。這種方法旨在透過同時干擾多個關鍵途徑，提高治療效果並防止癌細胞產生耐藥性。聚焦多個靶點對於處理複雜且具適應性的癌症尤其有利，因為它能降低治療逃脫的可能性，並改善整體治療結果。
此策略的一個關鍵面向涉及利用合成致死性，即兩個獨立基因的突變會導致細胞死亡，而單一基因的突變則不會 [8]。這個概念允許選擇性地針對癌細胞進行攻擊，同時保護健康細胞不受影響。例如，攜帶 BRCA1 突變的癌細胞可以透過抑制 PARP 基因來有效治療，觸發合成致死並誘導細胞死亡 [9]。這種方法在開發針對特定分子對的治療中發揮關鍵作用，能提升癌症治療的效果。
儘管潛力巨大，合成致死性由於基因對識別的挑戰而尚未得到廣泛應用。目前的方法仍主要依賴昂貴的基因篩檢，而可用的計算方法仍然有限。為了解決這個挑戰，Vizuro 團隊利用因果 AI 來識別基因相互作用及其對細胞存活率的影響，特別聚焦於細胞凋亡、細胞週期調控和 DNA 修復等途徑。透過分析單細胞 RNA 定序數據，Vizuro 團隊可以獲取因果路徑並提取由 SL 分子對形成的子網路，從而提供潛在的治療靶點。這個解決方案旨在將這些發現整合到當前的 AIDD（人工智慧藥物發現） 工具庫中，實現更精確、更有效的多靶點癌症治療方法，從而推進癌症治療。
關於 Apotek Bench
Apotek 是 Vizuro 專為生命科學領域量身打造的綜合型端到端 SaaS 平台。它透過一系列功能，如互動式組學數據(omics data)儀表板、用於免疫腫瘤學的藥物發現流程、以及多維度靶點排序(multi-dimensional target ranking)等，來簡化藥物發現與研究。Apotek 還提供由 AI 驅動的生物資訊支援、用於生物模擬的數位分身，以及實驗研究服務。Apotek 加速了醫療保健與生物技術領域的科學洞察與創新。
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參考資料
3 Abramson, J., et al., Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3. Nature, 2024. 630(8016): p. 493-500.
4 Dill, K.A. and J.L. MacCallum, The Protein-Folding Problem, 50 Years On. Science, 2012. 338(6110): p. 1042-1046.
5 Parisi, D., et al., Drug repositioning or target repositioning: A structural perspective of drug-target-indication relationship for available repurposed drugs. Comput Struct Biotechnol J, 2020. 18: p. 1043-1055.
7 Doostmohammadi, A., et al., Potentials and future perspectives of multi-target drugs in cancer treatment: the next generation anti-cancer agents. Cell Commun. Signaling, 2024. 22(1): p. 228.
8 Brunen, D. and R. Bernards, Exploiting synthetic lethality to improve cancer therapy. Nat. Rev. Clin. Oncol., 2017. 14(6): p. 331-332.
9 Schäffer, A.A., et al., A systematic analysis of the landscape of synthetic lethality-driven precision oncology. Med, 2024. 5(1): p. 73-89.e9.
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